Ecco il meccanismo molecolare con il quale i farmaci possono entrare nei batteri più resistenti e attaccarli con efficacia

Svelato il meccanismo molecolare con il quale i farmaci possono entrare nei batteri più resistenti e attaccarli con efficacia. È stata infatti identificata una porta di accesso nella spessa membrana che protegge i batteri, che serve a far passare il ferro. Con un piccolo inganno però, attraverso questa porta possono passare anche i nostri farmaci. È il risultato di una ricerca svolta dall’Istituto officina dei materiali del Cnr e dall’Università di Cagliari in collaborazione con Università di Oxford e Cnrs. Lo studio è stato pubblicato su Nature Communications

È stato spiegato il meccanismo molecolare con cui aggirare l’antibiotico-resistenza di uno dei quattro batteri più pericolosi del mondo, secondo la classifica dell’Organizzazione mondiale della sanità (Oms). Il lavoro, pubblicato su Nature Communications, è frutto di una collaborazione internazionale tra l’Istituto officina dei materiali del Consiglio nazionale delle ricerche (Cnr-Iom), le università di Cagliari e di Oxford e il Centre national de la recherche scientifique (Cnrs).

L’antibiotico resistenza, che secondo l’Oms uccide 700mila persone l’anno, è un problema rilevante per le case farmaceutiche, che faticano a sintetizzare nuovi prodotti. Gli antibiotici già esistenti non funzionano più, perché i batteri hanno imparato a riconoscerli e per sconfiggerli bisognerebbe usare dosi tossiche per l’uomo. Il consorzio pubblico di ricercatori scienziati dell’Imi, un’iniziativa dell’Ue che si occupa di medicina innovativa, ha avviato una ricerca nell’ambito di un più ampio progetto europeo per affiancare le case farmaceutiche nella soluzione di problemi di questo genere.

“La difficoltà non è identificare le molecole capaci di uccidere i batteri, quanto quella di renderle capaci di raggiungerli, penetrandone la membrana esterna, un problema che risulta evidente quando si passa dagli esperimenti in laboratorio a quelli in vivo. La membrana di alcuni batteri è particolarmente spessa e affinché l’antibiotico raggiunga il batterio è necessario trovare dei varchi”, spiega Matteo Ceccarelli, del Cnr-Iom.

Una possibile via di ingresso è stata svelata nei suoi aspetti molecolari dal nuovo studio. “Si immagini la spessa membrana che protegge il batterio come un muro con una serie di porte e finestre: sono chiuse, ma esiste una chiave per aprirle. In questo caso la porta è un recettore dal nome PfeA e la chiave si chiama Enterobactin”, prosegue Ceccarelli. “Il recettore PfeA è una proteina di membrana che si trova sullo strato più esterno del batterio e che ha il compito di lasciar passare le molecole che trasportano il ferro all’interno”, spiega Ceccarelli. “La chiave di questa serratura per aprire la porta che fa passare il ferro, nel caso di PfeA, si chiama Enterobactin. Il trucco sta nel legare a questa molecola non solo il ferro ma anche il nostro antibiotico, cosicché i recettori PfeA vengano ingannati e lascino passare anche il framaco attraverso la membrana”.

La potenziale via di accesso per far penetrare gli antibiotici è stata studiata in Pseudomonas aeuroginosa uno dei quattro batteri considerati dall’Oms i più pericolosi del mondo, responsabile di molte gravi infezioni fra le quali la polmonite nei pazienti affetti da fibrosi cistica. “Il recettore PfeA identificato in questa ricerca è tipico del batterio Pseudomonas aeuroginosa, ma se ne possono trovare di molto simili in altri batteri: Escherichia coli, per esempio, ne ha uno (FepA) che funziona nella stessa maniera”, conclude il ricercatore Cnr-Iom. Ogni partner della ricerca ha avuto un ruolo differente: l’università di Oxford si è occupato della produzione e cristallizzazione del recettore, il Cnrs di Strasburgo ha sintetizzato la molecola Eterobactin, Cnr-Iom con l’università di Cagliari si sono occupati di studiare e modellizzare l’interazione tra Enterobactin e il recettore PfeA.

Fonte: CNR

Aware, nuova strumento OMS contro l’antibioticoresistenza

aware L’Oms ha lanciato ieri una campagna globale esortando i governi ad adottare uno strumento utile alla riduzione dell’antibioticoresistenza.

Lo strumento “AWaRe” è stato sviluppato dall’”Oms Essential Medicines List” per contenere la crescente resistenza e rendere l’uso di antibiotici più sicuro ed efficace classificando gli antibiotici in tre gruppi – Accesso, osservazione e riserva – e specificando quali antibiotici utilizzare per le infezioni più comuni e gravi, quali dovrebbero essere disponibili in qualsiasi momento nel sistema sanitario e quelli che devono essere utilizzati con parsimonia o conservati e usati solo come ultima risorsa.

La campagna si propone di aumentare almeno del 60% il consumo globale di antibiotici appartenenti al gruppo “Accesso”, quelli cioè a “spettro ristretto” in quanto prendono di mira un microrganismo specifico e sono meno costosi perché disponibili anche come generici, e a ridurre il rischio di resistenza nei gruppi ‘Osservazione’ e ‘Riserva’.

Secondo l’OMS in molti paesi oltre il 50% degli antibiotici viene utilizzato in modo inappropriato; gli antibiotici vengono ad esempio utilizzati nel trattamento contro i virus oppure vengono spesso utilizzati, in maniera sbagliata, quelli a spettro più ampio, contribuendo alla diffusione della resistenza.

A destare molta preoccupazione è la diffusione dei batteri gram-negativi resistenti come acinetobacter, escherichia coli e klebsiella pneumoniae, comunemente osservati in pazienti ospedalizzati che causano infezioni come la polmonite e la meningite, o infezioni del sangue e del sito chirurgico.

“Quando gli antibiotici smettono di funzionare in modo efficace, sono necessari trattamenti più costosi e più ricoveri, con pesanti ripercussioni sui budget sanitari» ribadisce l’OMS.

‘AWaRe’ può quindi guidare la politica nelle scelte per garantire le cure ai pazienti limitando nel contempo l’uso degli antibiotici più a rischio di resistenza.

In assenza di nuovi investimenti significativi nello sviluppo di nuovi antibiotici, il miglioramento dell’uso di quelli disponibili “è una delle azioni chiave necessarie per frenare l’emergere e la diffusione della resistenza antimicrobica. Classificando gli antibiotici in tre gruppi distinti e consigliando quando usarli, ‘AWaRe‘ rende il lavoro delle istituzioni, dei medici e degli operatori sanitari prescrittori più facile perché facilita la scelta dell’antibiotico giusto al momento giusto” – conclude l’OMS.

Il comunicato integrale dell’OMS (in inglese)

A cura della segreteria SIMeVeP

Fondo Fiduciario Multi-Partner per combattere la resistenza agli antimicrobici a livello globale

OIE OMS FAO Per dare un forte impulso alla lotta a uno dei più gravi rischi per la salute globale, nel corso di una conferenza ministeriale, oggi è stato presentato un metodo di finanziamento che consente ai partner di destinare risorse volte ad accelerare l’azione globale di contrasto alla resistenza agli antimicrobici (AMR).

Il tripartito – l’azione congiunta dell’Organizzazione per l’Alimentazione e l’Agricoltura (FAO), l’Organizzazione Mondiale della Sanità animale (OIE) e l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) – ha lanciato il Fondo Fiduciario multi-partner per l’AMR (AMR Multi-Partner Trust Fund), supportato dal contributo iniziale del governo olandese di 5 milioni di dollari.

Il fondo fiduciario per l’AMR* ha una durata quinquennale, fino al 2024, e mira a incrementare gli sforzi per sostenere i Paesi nel contrastare la minaccia immediata dell’AMR, senza dubbio la più complessa per la salute globale.

Per resistenza agli antimicrobici si intende la capacità naturale di batteri e altri microbi di sviluppare resistenza ai farmaci utilizzati per curarli: il processo è accelerato dall’uso improprio o eccessivo di prodotti farmaceutici che dovrebbero eliminare agenti patogeni indesiderati negli esseri umani, negli animali e nelle coltivazioni. In particolare, tale resistenza è alimentata dall’abuso e dall’uso improprio degli antibiotici nella salute umana e animale.

L’aumento dell’AMR rappresenta una minaccia definita “tsunami silenzioso”. I microrganismi farmacoresistenti sono responsabili di circa 700.000 morti all’anno, una cifra che potrebbe aumentare fino a 10 milioni ogni anno se non viene intrapresa alcuna azione.

“La lotta all’antibiotico-resistenza è sostanzialmente un problema di cambiamento comportamentale. Non sto parlando di lavarsi le mani più spesso, ma di garantire che gli antibiotici vengano prescritti meno facilmente e che i metodi di lavoro vengano modificati per ridurre le possibilità di diffusione di batteri resistenti “, ha dichiarato il ministro olandese della salute e dello sport, Bruno Bruins. “Questo argomento è della massima importanza e deve rimanere tra le priorità dell’agenda politica internazionale. I Paesi hanno realizzato programmi eccezionali ed è giunto il momento di attuarli. Il Multi-Partner Trust Fund che lanciamo oggi ci aiuterà a farlo, perché il problema è troppo grande e i Paesi non possono affrontarlo da soli“, ha aggiunto.

“Purtroppo i confini non bloccano i batteri. Unendo però i nostri sforzi e le nostre conoscenze, possiamo aiutarci a vicenda nella lotta all’AMR”, ha dichiarato Carola Schouten, ministro olandese dell’agricoltura, della natura e della qualità degli alimenti. “C’è ancora molto da migliorare, anche nell’uso degli antibiotici in zootecnia. Questa conferenza è un’ottima opportunità per dialogare e imparare gli uni dagli altri“, ha aggiunto.

“Abbiamo tutti un ruolo da svolgere per tutelare l’efficacia degli agenti antimicrobici e il fondo fiduciario per l’AMR ci offre l’opportunità per sostenere gli sforzi dei diversi settori a livello nazionale, regionale e globale”, ha dichiarato la dott.ssa Monique Eloit, Direttore Generale dell’OIE. “L’AMR deve essere gestito con l’approccio “One Health” e supportato da impegni a lungo termine da parte di tutte le parti interessate. L’OIE è impegnata a sostenere il settore della salute degli animali nell’adempiere ai propri impegni per garantire che sia gli animali che gli esseri umani possano continuare a beneficiare degli antimicrobici disponibili ed efficaci per il trattamento delle malattie in futuro.

“La FAO lavora incessantemente per eliminare la fame, l’insicurezza alimentare e la malnutrizione e si impegna a produrre in modo sostenibile cibo salubre per la crescente popolazione mondiale, ha detto Maria Helena Semedo, Vicedirettore Generale della FAO per il clima e le risorse naturali. “Gli antimicrobici sono strumenti necessari per garantire la sicurezza alimentare, ma devono essere utilizzati in modo responsabile. La FAO considera il Multi Partner Trust Fund una pietra miliare negli sforzi del tripartito per ridurre l’AMR“, ha aggiunto.

“Il nuovo fondo fiduciario segna un nuovo e importante impegno per combattere la resistenza antimicrobica. L’AMR rappresenta una notevole sfida per raggiungere la copertura sanitaria universale e una minaccia ai fini degli Obiettivi di Sviluppo Sostenibile“, ha affermato la Dott.ssa Zsuzsanna Jakab, Vicedirettrice Generale dell’OMS.

Appello per il finanziamento

L’appello per l’immediato finanziamento è di 70 milioni di dollari da destinare ai Paesi e all’attuazione del programma di lavoro sull’AMR del tripartito per il 2019-2020, in particolare fornendo supporto tecnico ai Paesi che realizzano piani d’azione nazionali per l’AMR e incrementano l’azione locale.

Tra i principali risultati auspicati dal fondo fiduciario per l’AMR c’è un mondo in cui le malattie infettive possano continuare ad essere trattate con antimicrobici efficaci e sicuri, e in cui la resistenza venga monitorata e controllata a un ritmo più lento. Il percorso verso questo tipo di successo comporta attività che vanno dalla sensibilizzazione alla stesura di piani d’azione nazionali per la vigilanza dei trend dell’AMR e migliori garanzie sulle vendite e sui modelli di utilizzo responsabili degli antimicrobici.

L’inazione, dovuta a inadeguatezza o insufficienza delle politiche, minaccia di rendere infezioni comuni più difficili da trattare e procedure mediche e trattamenti salvavita più rischiosi da eseguire.

L’inazione potrebbe anche incrementare l’insicurezza alimentare e la povertà rurale, non potendo trattare efficacemente le malattie veterinarie con i medicinali del caso.

Il fondo fiduciario per l’AMR fornisce un meccanismo congiunto per l’attribuzione e la trasparenza di tutte le fonti di finanziamento, mentre le sue attività si baseranno sull’applicazione di best practices, aumentando le attività e gli approcci innovativi che hanno funzionato per garantire che le cure di oggi siano disponibili per le generazioni future.

*Nota del redattore: il Multi-Partner Trust Fund Office (MPTF) delle Nazioni Unite, centro di competenza dell’ONU per i meccanismi di finanziamento comuni, fungerà da fiduciario del fondo. L’MPTF Office dell’ONU, in qualità di fiduciario indipendente, fornirà informazioni in tempo reale sui contributi e sull’uso delle risorse dei donatori attraverso il portale mptf.undp.org.

Fonte: Comunicato stampa congiunto FAO-OIE-OMS

Il sequenziamento dell’intero genoma promettente nella lotta contro l’antibiotico resistenza

dna L’uso della tecnica del sequenziamento dell’intero genoma può migliorare il modo in cui si controlla l’antibiotico-resistenza (AMR in breve) in cibi e animali, annuncia l’EFSA in un nuovo rapporto pubblicato quest’oggi. In attesa della revisione della legislazione sul monitoraggio dell’AMR, che entrerà in vigore nel 2021, l’EFSA suggerisce che tale metodica potrebbe essere introdotta progressivamente nelle attività di monitoraggio degli Stati membri.

Utilizzando il sequenziamento dell’intero genoma gli esperti sono in grado di individuare i geni resistenti nei batteri, diversamente da quanto accade con gli attuali metodi fenotipici, che testano la resistenza dei batteri ad antibiotici specifici. Tale approccio non solo ha il potenziale di prevedere l’AMR in modo più efficace, ma permette anche di generare una grande quantità di dati che possono essere usati per altri studi o analisi di tipo epidemiologico.

Il rapporto dell’EFSA sottolinea poi la necessità di monit

L’uso della tecnica del sequenziamento dell’intero genoma può migliorare il modo in cui si controlla l’antibiotico-resistenza (AMR in breve) in cibi e animali, annuncia l’EFSA in un nuovo rapporto pubblicato quest’oggi. In attesa della revisione della legislazione sul monitoraggio dell’AMR, che entrerà in vigore nel 2021, l’EFSA suggerisce che tale metodica potrebbe essere introdotta progressivamente nelle attività di monitoraggio degli Stati membri.

Il rapporto dell’EFSA sottolinea poi la necessità di monitorare l’antibiotico-resistenza nei frutti di mare, fenomeno su cui si sa poco, vista la recente espansione della produzione in acquacoltura e l’incremento dell’importazione di tali prodotti nell’UE.

Gli esperti sottolineano poi quanto sia importante comprendere come l’AMR insorga e si diffonda nell’ambiente in cui gli alimenti vengono prodotti o trasformati, un aspetto che richiede maggiori studi e su cui l’EFSA inizierà presto a lavorare.

Infine il rapporto fornisce raccomandazioni sulle dimensioni dei campioni e suggerisce il monitoraggio della resistenza a quegli antibiotici diventati importanti per la salute pubblica ma che non sono ancora sottoposti a monitoraggio. Ciò consentirà di individuare meglio eventuali nuovi meccanismi di resistenza. Il monitoraggio è una componente essenziale della lotta all’AMR e una delle priorità del piano d’azione dell’UE per contrastare l’antibiotico-resistenza.

L’EFSA ha analizzato il modo in cui il monitoraggio dell’antibiotico-resistenza è attualmente condotto nell’UE tenendo conto degli ultimi sviluppi scientifici e tecnologici.

Scientific Report: Technical specifications on harmonised monitoring of antimicrobial resistance in zoonotic and indicator bacteria from food-producing animals and food

Note informative

Nel 2017 la Commissione ha adottato un nuovo piano d’azione europeo contro l’AMR nel quadro dell’approccio “per un’unica salute”. Il piano si prefigge di ridurre l’insorgenza e la diffusione dell’AMR e rendere disponibili antimicrobici nuovi ed efficaci dentro e fuori l’UE. Nell’ambito di tale piano la Commissione si è impegnata a rivedere entro il 2021 la decisione di attuazione 2013/652/ UE relativa al monitoraggio e alla notifica di antibiotico-resistenza in alimenti e animali.

Fonte: EFSA

Scoperti nuovi ceppi di superbatteri che causano la febbre tifoide

In Bangladesh un gruppo di scienziati ha scoperto due nuove forme di batteri altamente resistenti ai farmaci che provocano la febbre tifoide, una malattia potenzialmente letale.

Ogni anno, un numero di persone compreso tra 11 e 20 milioni si ammala di febbre tifoide e, di questi, tra i 128 000 e i 161 000 muoiono in seguito alla malattia, secondo l’Organizzazione mondiale della sanità. Si tratta di un’infezione gastrointestinale potenzialmente letale causata dal batterio Salmonella enterica serovar Typhi (S. Typhi), normalmente diffuso tramite acqua o cibo contaminati. Le incidenze più elevate si registrano in alcune parti dell’Asia e dell’Africa. Sebbene i vaccini possano fornire una certa protezione contro la febbre tifoide e la malattia venga solitamente trattata con gli antibiotici, i crescenti livelli di resistenza ai farmaci sono fonte di grande preoccupazione.

Per maggiori informazioni

In GU Ue i nuovi regolamenti su medicinali veterinari e mangimi medicati

Farmaci veterinari E’ stato pubblicato il 7 gennaio 2019 è stato pubblicato sulla Gazzetta ufficiale dell’Unione europea n. L 4 il pacchetto “medicinali veterinari” che contiene due nuovi regolamenti sui medicinali veterinari e sulla fabbricazione, immissione sul mercato e utilizzo di mangimi medicati.

Il pacchetto comprende anche la modifica del regolamento 726/2004 che ha istituito l’Agenzia europea per i medicinali e la procedura centralizzata per l’autorizzazione e la sorveglianza dei medicinali, che è stato adattato per evitare sovrapposizioni con le nuove procedure.

I nuovi regolamenti promuovono un uso più consapevole dei medicinali veterinari e dei mangimi medicati, la semplificazione e la riduzione degli oneri amministrativi, il rafforzamento del mercato interno e una maggiore disponibilità di medicinali veterinari, con l’obiettivo di garantire al tempo stesso il massimo livello di protezione della salute pubblica, della sanità animale e dell’ambiente.

L’antibioticoresistenza nel plancton

zoo plancton Grazie all’utilizzo di una innovativa tecnologia di quantificazione assoluta di geni, la Droplet Digital PCR (ddPCR), i ricercatori dell’Istituto Zooporofilattico Sperimentale delle Venenzie hanno analizzato 29 campioni storici di plancton contenenti comunità microbiche, raccolti dal 1970 al 2011 nell’Oceano Atlantico e nel Mare del Nord.

Lo studio, effettuato in collaborazione con il Dipartimento di Scienze della Terra, dell’Ambiente e della Vita (DISTAV) dell’Università di Genova e pubblicato su Environmental Microbiology Reports, rileva una resistenza ai sulfamidici molto diffusa nelle comunità batteriche ambientali almeno a partire dagli anni ’70 ed evidenzia quindi l’impatto negativo che un uso non appropriato degli antibiotici può avere in ambienti anche lontani dall’ambito di applicazione degli farmaci, come quello marino che comunque copre i 2/3 della superficie del pianeta.

Tutte le informazioni sul sito IZS VE

A cura della segreteria SIMeVeP

Ricetta veterinaria elettronica, via libera dalle Regioni al Decreto attuativo

Nella riunione del 13 dicembre 2018, la Conferenza permanente per i rapporti tra lo Stato, le Regioni e le Province autonome di Trento e Bolzano ha espresso il proprio parere sul testo recante Modalità applicative delle disposizioni in materia di tracciabilità dei medicinali veterinari e dei mangimi medicati, ai sensi dell’articolo 3 della legge 20 novembre 2017, n.167.

Il decreto prosegue ora il suo iter con la firma del ministro della salute Giulia Grillo, la registrazione da parte della Corte dei Conti e la pubblicazione nella Gazzetta ufficiale della Repubblica Italiana.

Come stabilito dalla norma, l’entrata in vigore è prevista a partire dal giorno successivo alla pubblicazione in Gazzetta ufficiale.

In considerazione dell’impatto sanitario e socio-economico del decreto, il ministero della Salute ha ritenuto opportuno procedere alla divulgazione anticipata del contenuto del decreto attraverso la pubblicazione sul portale ministeriale, allo scopo di garantire la massima diffusione e condivisione delle novità contenute nel testo.

Consulta lo schema di decreto

Vedi anche:

Fonte: Ministero della salute

Antibiotici in allevamento. UE: buoni risultati in italia

Sebbene la vendita di antibiotici per animali da allevamento in Italia sia ancora “elevata rispetto alla maggior parte degli altri Stati membri Ue”, le iniziative adottate negli ultimi anni dal settore pubblico e privato “hanno dimostrato” che è possibile “ridurre drasticamente l’uso di antimicrobici, senza pregiudicare la salute e il benessere degli animali o incidere negativamente sulla produttività e sulla redditività delle aziende”.

E’ quanto si legge nella relazione conclusiva di una missione conoscitiva condotta del novembre 2018 in Italia da esperti della Direzione generale della salute e della sicurezza alimentare della Commissione europea per raccogliere informazioni sull’attuazione delle misure volte ad affrontare le questioni riguardanti la resistenza antimicrobica relativa all’uso di medicinali veterinari e a identificare esempi di buone pratiche che potrebbero rivelarsi utili ad altri paesi per affrontare il problema.

In generale, la relazione conclude che le iniziative adottate nei settori pubblico e privato negli ultimi anni da parte dell’industria avicola e i progetti pilota regionali che hanno coinvolto gli allevamenti di suini e vacche da latte hanno dimostrato la fattibilità di ridurre drasticamente l’uso di antimicrobici, senza apparentemente pregiudicare la salute e il benessere degli animali o incidere negativamente sulla produttività e sulla redditività delle aziende.

Tra i fattori critici di successo figuravano il miglioramento della biosicurezza, l’attenzione alla prevenzione e al controllo delle infezioni, le visite presso le aziende per consulenze e l’offerta di test diagnostici e di laboratorio gratuiti agli allevatori partecipanti. Sono state svolte numerose attività di comunicazione, sensibilizzazione e formazione, che hanno coinvolto veterinari, allevatori e altre parti interessate. Queste iniziative sono essenziali, in quanto vi sono elementi che suggeriscono che per alcuni allevatori potrebbe ancora risultare più economico continuare a utilizzare gli antimicrobici piuttosto che investire apportando migliorie alle infrastrutture delle aziende o ai sistemi di allevamento.

Consulta il report Ue (in italiano)

Consulta la risposta del Ministero della salute (in inglese)

A cura della segreteria SIMeVeP

Farmaci veterinari: resta alto il tasso di conformità dei residui

I dati di monitoraggio sulla presenza di residui di farmaci veterinari e contaminanti negli animali e negli alimenti di derivazione animale mostrano alti tassi di conformità con i livelli di sicurezza raccomandati. Anche la presenza di sostanze proibite è risultata bassa.

Per l’anno 2017 la percentuale di campioni che ha superato i tenori massimi consentiti è stata dello 0,35%. Tale cifra rientra nell’intervallo 0,25%-0,37% riferito negli ultimi 10 anni.
La non conformità per contaminanti chimici come i metalli si è rivelata più elevata rispetto ad altri gruppi di sostanze, con cadmio, piombo, mercurio e rame individuati più frequentemente.
Si tratta della prima volta che l’EFSA raccoglie questi dati dagli Stati membri; in passato tali informazioni venivano trasmesse alla Commissione europea.

L’EFSA ha raccolto i dati nello stesso modo in cui lo fa in settori come gli additivi alimentari, i contaminanti chimici, i residui di pesticidi e la resistenza agli antimicrobici. I dati armonizzati consentiranno il confronto tra i vari anni e una migliore analisi dei rischi per la salute umana e animale.
I dati verranno messi a disposizione a breve su Knowledge Junction, piattaforma online di libero accesso curata dell’EFSA e creata per migliorare la trasparenza, la riproducibilità e la riusabilità delle evidenze scientifiche nella valutazione dei rischi per la sicurezza di alimenti e mangimi.

• Report for 2017 on the results from the monitoring of veterinary medicinal product residues and other substances in live animals and animal products